父亲杨忠去世后不久，北周天和七年（公元572年），隐忍多年的周武帝宇文邕突然发动政变，铲除了权臣宇文护，杨坚夫妇终于松了一口气。由于杨忠为北周元勋，父子俩又不曾依附宇文护，周武帝特意礼聘杨坚的长女杨丽华为其皇太子宇文赟之太子妃。
但阴影很快又笼罩在杨坚头上。因为杨坚相有奇表、气质突出，周武帝腹心臣僚王轨和齐王宇文宪对他有所猜忌，劝周武帝尽早除他，所幸周武帝并不信相面之言，杨坚行事也更加谨慎。周武帝倾全国之力吞灭了长期对峙的老对手高氏北齐，为统一中国做准备时，却得病英年早逝，其子宇文赟即位，是为宣帝，杨丽华成为皇后。
周宣帝上台后，一反其父励精图治作风，行为乖张暴戾。为了抓紧权力，其引入岳父杨坚辅政。而杨坚虽然跻身到了政治权力最高阶层，但这位女婿实在凶狠残暴，他收拾了一批宗室、大臣后，又把目光投向了岳父。宇文赟一反成制相继册立四个皇后，与元配皇后杨丽华并匹；旋而，又欲赐杨后自尽。在杨家面临帝王的不测之怒、家族命运悬于千钧之重之时，危急关头，独孤伽罗一展其北方妇女的坚强风慨，毅然闯宫“诣阁陈谢，叩头流血”，使杨后得免于赐死之难而家族得免于株连之厄。
杨坚再度处于朝不保夕的危局，正谋外放试图保全性命时，长期处于非理性生活状态的宣帝在即位两年后暴病而亡。这时宣帝之子静帝年方九岁，最高皇权陷入真空。宣帝幸臣刘昉、郑译矫诏引外戚杨坚入宫辅政，试图通过操纵他掌控最高权力。
周宣帝的暴死几乎是命中注定让杨坚夫妇出头的机会。杨坚和独孤伽罗的人生始终都在政治险恶的惊涛骇浪中度过，由此也积累下了丰富的政治斗争经验。通过一番斗争，杨坚反制住宣帝幸臣，控制了中央权力中枢。此时，杨坚遇到个人命运与国家命运的生死抉择，他可以保存年幼的周帝，做一个掌握实权的权臣，减少北周旧臣的反对；也可以趁机取而代之代周自立，但这对根基薄弱的他来说，实在是一件一步不慎身死族灭的危险之事。何去何从，杨坚犹豫不决。就在这个关键时刻，独孤伽罗派心腹入宫向丈夫进言：“大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之!”她很可能吸取了宇文护的教训，与其做权臣身败名裂，不如干脆自己当皇帝，改朝换代、成一世之雄。妻子一句话点破了杨坚的处境，也给了杨坚最大的支持和鼓舞，他顿下决心：开基立隋。关键时刻，独孤伽罗巾帼不让须眉，表现出了果敢善断的政治家气魄。
隋开皇元年二月十四日（公元581年），杨坚即皇帝位，建立隋朝，三天后即册独孤伽罗为皇后，从此夫妻呕心沥血为隋帝国的强大发展倾注了毕生的精力心智与心血，独孤皇后也是中国历史上罕见的对君主终生保持有强烈影响力的后妃。独孤皇后通达书史，聪明过人。每次隋文帝上朝，她必与之同辇而行，至殿阁而止，派宦官跟随而进沟通联络，“政有所失，随则匡正，多有弘益”。待到文帝下朝，她早已在等候，夫妻“相顾欣然”一起回宫，同起同居形影不离。在平常生活中，她一有闲暇便手不释卷，学问不凡。隋文帝对这位爱妻是既宠爱又信服，几乎是言听计从，宫中同尊帝后为“二圣”。所以，开皇年间的政治决策，很难分得清哪些是隋文帝的主意，哪些是独孤皇后的的主意，而她的政治影响力也不仅限于影响隋文帝而已。
高颎父亲原来是独孤信家的宾客，在独孤家落难时，高家依然和独孤皇后保持了亲密的联系，高熲的才干和品德都很得独孤皇后赏识，故大力推荐给隋文帝。所以，当隋文帝建隋之初，就立即委以重任。而高熲位居首辅十余年，经历多次政治风浪，始终履险如夷、不动如山，一个最重要的原因就是他有独孤皇后这一坚强靠山，以至隋文帝把他当家人看待。高熲地位的稳固，对隋朝具有重大的意义。换言之，高熲能够在复杂的政治局面下最大程度地施展抱负、发挥才干，固然有赖于他强大的个人能力，但是，独孤皇后在宫中的支持与协助，应当也是重要因素。
在爱妻独孤伽罗的辅佐和支持下，隋文帝迅速稳定了政局，领导着以高熲为首的能臣干将们开始了一系列大刀阔斧影响深远的全面改革。他首先恢复汉制，建立起以汉文化为主导的意识形态理念；北破突厥，重新建立起以中原王朝为核心的东亚国际政治新秩序；南平陈朝，统一了分裂将近四百年的中华大地，并且使政治上长期分裂导致经济、文化分裂的南北方初步开始融合；改革官制，正式确立分工明确的以三省六部为主体的中央官僚体系；开创科举制度，开始了打破世家门阀垄断政治、文化资源第一步；修订律法，废除大量酷刑，制定出影响之后整个中国封建社会法制建设的《开皇律》，首创死刑三奏而决制度；休养生息，减轻农民负担，文帝时期朝野丰足，隋朝国富程度历代瞩目……隋文帝完成的这一系列定万世之基、成富国强兵的宏大伟业，在职官、礼法、经济、文化、军事、公共工程等各个方面都有突出表现，深远地影响了之后的唐朝以及未来